此時日軍主要目標為夏威夷群島及澳大利亞，以阻止盟軍利用來作為反攻跳板。4月的空襲東京（Doolittle Raid，杜立德空襲）雖然很大程度上是象徵性的，卻鼓舞了士氣；而美國海軍在珊瑚海海戰（Battle of the Coral Sea）雖失利，卻依然挫敗了日軍進攻莫爾茲比港（Port Moresby）的企圖。日軍為了避免本土遭受攻擊，決定於6月發動中途島海戰（Battle of Midway），以求殲滅美國太平洋艦隊；在這場實力相近的戰役中，日本海軍因為動作較緩，慘遭四艘航母被毀的決定性打擊。中途島海戰是第二次世界大戰太平洋戰場的轉折點之一。
澳大利亞軍隊在新畿內亞成功地守住了莫爾茲比港，8月日本地面部隊在米爾恩灣戰役（Battle of Milne Bay）中遭到挫敗。同時美國和日本搶佔瓜達爾卡納爾島（Guadalcanal）。在之後的6個月雙方部隊發生激烈戰鬥，最終美國取得了勝利。至此日本不得不開始打一場防禦戰，盟軍變被動為主動。日本海軍被瓜達爾卡納爾島戰役拖累，從此便再也無法恢復元氣。日軍在其他戰場上也喪失了優勢，美國開始積極為麥克阿瑟在新畿內亞的陸地推進以及尼米茲的太平洋島嶼戰爭鋪平道路。
